肿瘤药全部扑街！FDA两天开了4场专家咨询委员会，竟然只有一款「粪便疗法」通过了...

PI3K，卒；口服TKI，卒；PDC，卒......

不知道是不是为了提升工作效率，FDA把这些有各种严重缺陷的肿瘤药，堆在一块开了一个肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC），议程横跨9月22-23日两天，果然，三款肿瘤药的投票结果都不甚理想。

同期，在9月22日，FDA还召开了一个疫苗和相关生物制品专家委员会（VRBPAC），讨论一款基于微生物群的活体生物治疗药物RBX2660，具体来说，这是一款由健康人体中收集的粪便加工而成的灌肠剂，也可以称之为“粪便移植疗法”，用来治疗复发性艰难梭菌感染。

这款“粪便疗法”获得了专家咨询委员会的高票支持。

换句话说，4款新药同时站上FDA专家咨询委员会，结果那些热门靶点、机制相对成熟的抗肿瘤药全部扑街，只有一款以“shit”为名的活体生物疗法获得了专家的高票支持。

某种程度上，这也是新药研发里“低垂果实”被摘完了之后所导致的必然现象，只是听起来有点魔幻。

18:4反对，FDA对PI3K抑制剂失去了耐心

先聊一聊话题性最大的PI3K抑制剂，会上讨论的产品是Secura Bio 的PI3K抑制剂duvelisib（度维利塞），这是一款已上市的产品，2018年9月获FDA批准上市。

投票议题大意为：考虑到duvelisib对OS的潜在损害、毒性和剂量的担忧以及PI3K抑制剂这一大类产品屡次出现的安全问题，duvelisib三线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的风险-收益情况是否依然OK？

这个议题的问法属于直插Secura Bio 的肺管子了，暗示性极强，几乎不可能通过，结果也不出所料，专家以8：4的票数反对，duvelisib或将面临退市风险。

duvelisib这次站上ODAC会议讨论，也是“顶风作案”，不到半年前，FDA刚开过了一个影响所有PI3K抑制剂的ODAC会议，表示要对所有PI3K抑制剂从严审查。

PI3K（磷酸肌醇3-激酶）是参与细胞信号传导和功能的重要二级信使，早在30多年前就已经被发现。有研究表明PI3K信号异常与多种癌症有关，包括我们常见的肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌等。

PI3K抑制剂开发过程中遇到的一个主要麻烦就是，要么不良反应太强，要么效果太弱，很难找到合适的亚型和剂量选择。

经过了长久的研发攻克之后，吉利德、Infinity、拜耳、诺华、TG Therapetics的PI3K抑制剂产品接连获批，仿佛迎来曙光。

不过PI3K抑制剂的命运有点像沙利度胺（反应停），本来是个很有潜力的泛癌种靶点，结果产品上市几年之后发现了bug——FDA发现PI3K抑制剂的安全性好像有点问题，而且不止一款出现。

于是做了个回顾性分析，根据资料，有6项随机临床试验显示，有4款已上市的PI3K抑制剂可能引起毒性而缩短血液肿瘤患者的预期寿命。

大意就是——这药吃完，不仅肿瘤没了，人也没了。

为此，在北京时间4月22日，FDA召开了一个针对所有PI3K抑制剂的ODAC会议，想要解决bug，由于此前的PI3K抑制剂都是单臂试验，会上专家几乎全票通过认为以后的PI3K抑制剂得有活性对照组。

另外，还有一个在会议上经过热烈讨论，但是没有被纳入投票的话题——OS数据的重要性。

此次duvelisib折戟就是因为OS出了问题，在与CD20单抗ofatumumab的对比中，当年获批的时候是以PFS作为主要终点，OS数据有限，现在结果出来了， duvelisib 组不仅死亡率更高，而且，由于 duvelisib 的不良事件导致的死亡率更高。

在4月份的ODAC会议结束后，药时代对其进行了报道，当时就曾预测PI3K抑制剂的问题可能会导致FDA对所有肿瘤药的严格审查，单臂、无OS数据申报的失败率可能会大大增加。【相关阅读：几乎全票通过！昨晚，FDA又开了一个ODAC会议，可能会改变FDA的审批态度...(附：会议全程录像）】

在其余两款被专家反对的抗肿瘤药上，也或多或少体现了这一点。

29:4，Poziotinib遭遇“飞来横祸”

Poziotinib是一款针对HER2外显子插入突变的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），相较于duvelisib，FDA对Poziotinib的态度温和了许多，没有在投票议题上出现“诱导”词汇。

议题为：对于HER2外显子20插入突变的NSCLC患者，目前poziotinib的收益是否大于它的风险?

但是专家们的讨论结果依然不乐观，以9:4的票数不赞成poziotinib的收益。

poziotinib的NDA申请是在今年2月份递交的，原定的PDUFA日期为11月24日。

在审核的过程中，FDA发现了一些问题，接受NDA申请主要是基于一项2期临床试验的积极结果，但是该实验是仅有90例样本量的单臂试验。

疗效数据上：ORR 为27.8%，DCR 为70%， DOR 为5.1个月，中位PFS为5.5个月。安全性方面：87%的患者发生治疗中断，11例因不良事件永久停药，13例发生治疗相关严重不良事件。

这个数据只能说挺一般的。

但是由于HER2外显子20插入突变的NSCLC患者属于极为少数的病人，临床上有效的疗法不多，FDA还是接受了申请。

没想到计划赶不上变化，天降神药DS-8201，掀起了抗HER2药领域的革命。FDA审查员 Justin Malinou 在他的演讲中明确表示，上个月刚获得加速批准的DS-8201在该适应症上展现了卓越的疗效，poziotinib突遭“飞来横祸”。

优势没了，劣势还在，poziotinib前景一下不好了。在会前文件里，FDA指出了poziotinib存在的3个主要问题：

1. 客观缓解率低，缓解持续时间短;
2. 推荐的剂量安全性较差；
3. 整个开发计划中的剂量优化不足，确认性试验尚未开始招募患者。

加速批准估计是没戏了，只能说DS-8201影响的领域，远不止ADC了。

314:2反对，首款抗癌PDC药物面临退市

受到抗体偶联药物（ADC）大获成功的影响，肽偶联药物（PDC）也受到了诸多关注，有望成为热门领域。

2021年2月26日，美国FDA加速批准Pepaxto与地塞米松联合用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者，Pepaxto成为首个获得FDA批准的肿瘤领域的PDC药物。

但是获得加速批准的药物在上市后还要再做确证性试验，以证明药没问题。倒在这一步的产品不多，Pepaxto成为了其中的一员，而且致命的是，Pepaxto是在OS数据上出现了问题，戳到了FDA那根敏感的神经。

会上投票的议题为大意为：考虑到OS的潜在损害、未能证明的PFS获益、缺乏恰当的剂量，Pepaxto（商品名：melphalan flufenamide）的收益和风险是否对目前适应症的患者有利？

这也是三款产品里票数最统一的，14:2反对。

在2021年10月，Pepaxto的厂家就曾表示要将其撤出市场，不过后来又改口说“要与FDA再审查一下数据，商量一下”。

这会一开完，Pepaxto退市估计已成定局了。

4高票通过，「粪」也被认可

唯一通过了这两天的专家咨询委员会的药物是Ferring（辉凌制药）的RBX2660(商品名:Rebyota)。

在两个投票议题上均获得了专家的高票认可：

1. 现有数据是否足够支持Rebyot在接受抗生素治疗后18岁及以上成人复发性艰难梭菌感染（CDI）的患者中的有效性?（13:4赞成）
2. 现有的数据是否足以支持Rebyot在接受抗生素治疗后的18岁及以上成人复发性艰难梭菌感染（CDI）的患者中的安全性？（12:4赞成，1票弃权）

无论是安全性还是有效性均得到了专家的认可，耶鲁大学医学院，医学博士Paul Feuerstadt表示：“复发性艰难梭菌感染患者目前的治疗选择有限。委员会的投票是朝着潜在地解决复发的衰弱循环和这些患者所面临的痛苦迈出的一步。” 

事实上，尽管在国内的相关研究仍然不多，但活体生物药已经越来越受到研究者的关注。

除了治疗细菌感染，在肿瘤领域，活菌药物也有着巨大的潜力，多项重磅研究也都发表在诸如Science、Gut等诸多学术期刊上，比如：移植粪便，提高了晚期黑色素瘤患者的PD-1响应率。

该研究通分析了那些对K药有响应的患者的粪便，然后将其处理后，通过结直肠镜送入了那些对K药或O药（另一款重磅PD-1）没有反应的患者的结肠，随后继续使用K药进行治疗。

结果非常惊人，15名对K药没有响应的黑色素瘤患者，竟有6名出现了肿瘤缩小或长期获益，对40%的病人显示出了治疗效果。

此外，在代谢疾病、呼吸系统疾病、神经疾病等领域，也都有相关疗法崭露头角。

5结语

成功的药物大都相似，而失败的药物则各有各的不幸。

以RBX2660为例，只要能满足安全性、有效性、市场空白和临床需求，都能获得监管机构的认可。

而三款被票否的抗肿瘤药，或因赛道危机、或因天降神药、或因加速批准上市后的确证性数据不行，各自遭遇了挑战。

只能说，新药开发之路，永远没有放松的时候。

参考资料：

1. https://endpts.com/fda-slams-spectrum-and-oncopeptides-cancer-drugs-over-efficacy-concerns-ahead-of-odac-meeting/

2. https://endpts.com/knives-out-at-odac-with-vote-against-accelerated-approval-for-spectrum-lung-cancer-drug/

3. https://endpts.com/fda-adcomm-takes-down-secura-bios-leukemia-drug-after-failed-trial-with-potential-os-detriment/

4. https://endpts.com/odac-gives-a-big-thumbs-down-to-oncopeptides-dangling-accelerated-approval-in-multiple-myeloma/

5. https://endpts.com/fdas-outside-experts-vote-in-favor-of-ferrings-fecal-microbiota-transplant-for-c-difficile-setting-the-stage-for-seres/

6. 其他公开资料

封面图来源：unsplash

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